Hur ska cancerrelaterad anemi behandlas?



Välkommen till en ny etapp om anemi i SVAR Läkardialog, där redaktionsrådet professor Gunnar Birgegård fortsätter att kommentera aktualiteter kring CancerAnemi.





Ur LMVs nya rekommendationer, april 2007

- Erytropoietin och cancerrelaterad anemi

”I januari 2004 uppmanade Läkemedelsverket till försiktighet vid användandet av EPO baserat på data från två studier1,2 som tydde på att vissa tumörer kunde påverkas av EPO-behandling i riktning mot ökad resistens mot kemoterapi och strålbehandling. Underlaget medgav emellertid inga säkra slutsatser. Nu har nya studier tillkommit som har föranlett en ny genomgång av data.”

Rekommendation, första punkten:
”EPO bör tills vidare användas restriktivt i behandlingen av patienter med cancer och den förväntade vinsten i livskvalitet bör vägas mot potentiella risker med behandlingen och beslut fattas i samråd med patienten efter noggrann information om riskerna.”

Ref: Information från Läkemedelsverket 3:2007.

Beträffande LMVs nya ”striktare” Epo--rekommendationer

Redaktionen: Hur ser Du på budskapet i stort och vid hematologiska maligniteter per se?

Gunnar Birgegård svarar: Jag var med om att utarbeta LMVs nya riktlinjer. Det är ett konsensusdokument, vilket naturligtvis innebär att det fanns skilda uppfattningar i den grupp av experter som LMV samlat. Personligen tycker jag att uttalandet blivit i skarpaste laget.

Några viktiga fakta bör framhållas;

Det finns inga data som talar för en negativ effekt på överlevnad eller tumörkontroll vid hematologiska maligniteter. Dessa är också undantagna från restriktioner i LMV:s dokument. Samtliga data som talar för en negativ effekt härrör från studier där behand-lingsmålet inte varit det rekommenderade.

Metaanalyser av publicerade Epo-studier utfaller statistiskt neutralt med en svag positiv trend. Flera av de studier som avbrutits i förtid har inte visat någon signifikant skillnad utan en icke signifikant trend. Den danska DAHANCA-studien avbröts inte på grund av ett negativt resultat i Epo-armen utan därför att man vid en inter-imsanalys såg att man inte skulle komma att kunna påvisa en positiv effekt.

I stort sett samtliga studier av Epo-receptorer i tumörer lider av den fundamentala -bristen att de gjorts med poly-klonala antikroppar, som igenkänner ett flertal proteinstrukturer. Enligt receptorforskare är det mycket svårt att veta vad man egentligen uppmätt.

Sammanfattning och slutsats

Det är naturligt att det uppstår oro när negativa resultat publiceras, även om studierna inte är invändningsfria. Det är också mycket beklagligt att det inte tidigt gjordes Epo-studier med överlevnad som endpoint.

Det är dock viktigt att inte någon ”panik” griper omkring sig. Vi bör ju se till patienternas totala situation: Vad är risk-nytto-förhållandet för en palliativ cancerpatient med en förväntad överlevnad på månader till något år, om den patienten kan befrias från en invalidiserande anemi och eventuellt riskerar att förkorta överlevnaden med några veckor (några procents riskökning)? LMVs dokument uppmanar de facto till den typen av överväganden — i samarbete med patienterna.

Vad betyder LMVs rekommendationer?

Redaktionen: Tror du att LMVs rekommendationer kommer att förändra synen på anemibehandling i vardagspraxis?

Gunner Birgegård: Det är väl rimligt att rekommendationerna förändrar praxis. Jag hoppas dock att förändringen sker med måtta och eftertanke, så att inte ett onyanserat ställningstagande drabbar patienter som skulle kunna ha betydande nytta av behandling.

Aktuell svensk studie

- Aktuell svensk studie om tillägg med i.v. järn till Epo hos anemiska patienter med lymfoproliferativa sjukdomar

Den svenska NiFe-studien av Hedenus et al 20071 gjordes på patienter med indolent lymfoproliferativ sjukdom och måttlig anemi. Ett tiotal svenska centra -deltog. Professor Gunnar Birgegård var en av huvudprövarna. Patienterna (n=67) randomiserades till subkutant epoetin beta 30000 IU ”once weekly” i 16 veckor med eller utan adjuvant i.v. järn. Man fann en signifikant (P<0,05) större ökning av genomsnittligt Hb från vecka 8 i järn + EPO-gruppen (järngruppen), och andelen patienter med Hb-ökning ≥2 g/dl var signifikant större i järngruppen (93%) jämfört med den grupp som inte fått järn (53%) (P=0,001). Högre S-ferritin och transferrinmättnad i järngruppen indikerade att mängden tillgängligt järn låg bakom responsskillnaden. Efter 15 veckor var Epo-doserna 25% lägre i järngruppen (P=0,051). NiFe-studien indikerar att tillägg av i.v. järn kan bli en viktig åtgärd för att höja svarsfrekvensen och reducera kostnaden för behandling av canceranemi. 

Vad betyder NiFe-studien?

Redaktionen: Vad betyder NiFe-studien — kommer behandlingsrekommendationerna att påverkas av den?

Gunnar Birgegård: Det finns nu tre studier på cancerpatienter där man påvisat ett bättre Hb-svar med tillägg av intravenöst järn till Epo-terapi; Auerbach 2004, Henry 20072,3, samt Hedenus 2007. Jag framhåller förstås gärna vår egen studie 1, där vi ju försäkrat oss om att patienterna inte hade järnbrist genom att göra järnfärgning av benmärg på samtliga. Vi kunde därigenom visa hur vanlig funktionell järnbrist är (40% av patienterna) och hur patienterna tömde sina järnförråd om dessa var små. Svarsfrekvensen höjdes i järnarmen till över 90%, dvs. samma nivå som hos njurpatienter (fig 1), och en besparing på 25% av Epo-dosen påvisades.

Allt detta är egentligen visat redan för mer än 10 år sedan inom nefrologin – det finns t.o.m. en metaanalys av 13 studier från 20064 som visar en genomsnittlig Epo-besparing på 40%, och ändå 18% högre Hb-nivå. Inom nefrologin har ju också adjuvant i.v. järnbehandling tillämpats länge. Som i många andra frågor i Epo-branschen ligger onkologi-hematologi ca 10 år efter nefrologin, men det är ju glädjande att det nu finns övertygande data på cancerpatienter.

De två senaste studierna (Henry 2007, Hedenus 2007) var inte publicerade när EORTC:s uppdaterade riktlinjer skrevs, men där finns ändå redan en grad B-rekommendation om järntillägg. Rimligen kommer framtida riktlinjer att uttrycka sig starkare.

Det finns förstås en hel del obesvarade frågor; hur mycket kan i.v. järn som mono-terapi åstadkomma — hos patienter med påvisad funktionell järnbrist (FID) respektive övriga? Och om patienter inte har bevisad FID men små järnförråd (S-ferritin <100), duger det då med peroralt järn som tillägg?

 

Hb-respons (% med Hb-ökning >2 g/dl) i relation till behandlingstid för de två behandlingsgrupperna

Referenser:
1) Hedenus M, Birgegård G, Näsman P, Ahlberg L, et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta -increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lympho-proliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007, 1–6. www.nature.com/leu
2) Auerbach M, Ballard H, Trout JR, McIlwain M, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. JCO 2004; 22:1301–07.
3) Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007 Feb; 12(2):231–42.
4) Besarab A, Kaiser JW, Frinak S. A study of parenteral iron regimens in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999 Jul; 34(1):21–8.

LFN:s översyn inleds 2007 – är EPO kostnadseffektivt?

LFN (Läkemedelsförmånsnämnden) påbörjade år 2002 en genomgång av alla läkemedel som är subventionerade enligt det gamla regelsystemet, följt av en prövning enligt de regler för subvention som trädde i kraft den 1 oktober 2002. Varje läkemedel i en grupp prövas var för sig med resultat att det behåller eller förlorar sin subvention. Innan beslut fattas genomför LFN ett omfattande utrednings- och analysarbete. Bland annat granskas den -information om medicinsk effekt och kostnadseffektivitet som berörda läkemedelsföretag skickar in om sina läke-medel. LFN går också självständigt igenom den vetenskapliga medicinska och hälsoekonomiska litteratur som finns att tillgå för den grupp av läkemedel som granskas.

Under hösten 2007 inleds översynen av läkemedel mot blodbrist. Frågan som kommer att ställas är kort uttryckt: Är Epo kostnadseffektivt? Vad tycker Du?

Läkemedelsrabatten

Redaktionen: Hur ser hematologer på -läkemedelsrabatten för Epo? Finns det risk att den försvinner?

Gunnar Birgegård: Det är svårt att spekulera om hur LFN -tänker. Man kan ju tänka sig att man räknar med att användningen minskar i enlighet med rekommendationerna och att det då finns mindre anledning att ifrågasätta subventionen. Å andra sidan kan man vilja framtvinga en ökad efterlevnad av rekommendationerna. Indragen subvention vore dock ett främmande sätt att agera i den svenska sjukvården.

I USA har man rekommenderat att Medicare och Medicaid-patienter inte ska få rabatt om man förskriver utöver nyligen utgivna och striktare rekommendationer. Där har man i hastigheten fått med även hematologiska maligniteter bland undantagna indikationer, vilket föranlett protester från American Society of Hematology (ASH). I USA är emellertid det politiska trycket hårt för att reducera kostnaderna för den offentliga delen av sjukvården. Det är det förvisso också i Sverige, men vi kan kanske hoppas att LFN har en större medicinsk integritet.

Tack för Din uppmärksamhet. Nu ber vi om Dina synpunkter!