Myter och fakta om risken för prostatacancer

Testosteronets roll i uppkomsten av prostatacancer har diskuterats under många år. En färsk poolad analys av 20 prospektiva studier visade ingen ökad risk för prostatacancer hos män med höga cirkulerande testosteronnivåer.
   Att sänka dihydrotestosteron med 5α-reduktas inhibitorn finasterid gav minskad frekvens av prostatacancer i the Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), en stor randomiserad, placebokontrollerad studie. Dock rapporterades ett högre antal hög¬gradiga tumörer i finasteridgruppen jämfört med placebogruppen.
   Behandling av symtom associerade med hypogonadism, dvs för låga nivåer av testosteron, har blivit vanligare. Data på säkerhet och effekt av testosteronbehandling är begränsade men det finns inga kontrollerade studier som tyder på att denna behandling ökar risken för prostatacancer. Detta rapporterar Sara Wirén, AT-läkare på Sunderby sjukhus i Luleå och docent Pär Stattin, på Urologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus i Umeå.

Testosteronomsättning

Testosteron, det viktigaste manliga könshormonet, är till största del proteinbundet i cirkulationen, antingen till Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), eller till albumin. Obundet, så kallat fritt testosteron, anses vara den biologiskt mest aktiva delen av testosteron men utgör bara ca 2 % av den totala mängden.  I målorganet kan testosteron omvandlas till dihydrotestosteron (DHT) av enzymet 5α-reduktas. DHT binder androgenreceptorn, vilken reglerar transkription och protein¬uttryck, med högre affinitet än testosteron. 5α-reduktas finns i två former där typ 2 dominerar i prostata. 5α-reductas typ 2-inhibitorer såsom finasterid, med indika¬tionen benign prostatahyperplasi, minskar prostatas storlek med ca 25 % och sänker serumnivån av DHT med ca 70 %.

Prospektiva studier av sambandet mellan serum-testosteron och prostatacancer
Det finns idag ca 20 prospektiva studier på förhållandet mellan serumnivåer av testosteron och andra androgener och risk för prostatacancer. I år publicerades en poolad analys av 18 av dessa studier av the Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group [1]. Denna analys inkluderade 3 886 fall av prostatacancer och 6 438 kontroller. Inga av de undersökta androgenerna var signifikant associerade med risk för prostatacancer.  Höga nivåer av SHBG var dock associerat med en signifikant minskning av risken för prostatacancer med 14 %.

PCPT är den största randomiserade kontrollerade studien inom urologi [2]. Studien inkluderade 18 882 män över 55 års ålder med ett PSA-värde mindre än 3 ng/ml och normalt palpationsfynd av prostata. Dessa män randomiserades till 5 mg finasterid eller placebo under 7 års tid. I finasteridgruppen var frekvensen prostatacancer 18 % vid biopsi av prostata och i placebogruppen 24 %, en skillnad på 25 %. Dock var frekvensen tumörer med Gleasonsumma 7 eller högre större i finasteridgruppen, (n=280, 6 %), jämfört med i placebogruppen (n=237, 5 %). Kompletterande analyser av studiematerialet antyder att detta inte berodde på att finasterid ökade progressen till höggradig cancer. Det fanns flera anledningar till detta samband; finasterid ökar sensivititeten av screening med PSA och palpation och sannolikheten att hitta tumörvävnad i biopsier hos finasteridbehandlade män ökar eftersom finasterid minskade storleken av prostata. Vid genomgång av de patienter som genomgick radikal prostatektomi kunde man se att frekvensen felklassificering av Gleasonsumma mellan biopsi och fynd vid prostatektomi var högre i placebogruppen. Sammanfattningsvis tyder dessa kompletterande genomgångar på att finasterid inte ökar risken för höggradig prostatacancer.

Prospektiva studier av sambandet mellan serum-testosteron och prostatacancer

Det finns idag ca 20 prospektiva studier på förhållandet mellan serumnivåer av testosteron och andra androgener och risk för prostatacancer. I år publicerades en poolad analys av 18 av dessa studier av the Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group [1]. Denna analys inkluderade 3 886 fall av prostatacancer och 6 438 kontroller. Inga av de undersökta androgenerna var signifikant associerade med risk för prostatacancer.  Höga nivåer av SHBG var dock associerat med en signifikant minskning av risken för prostatacancer med 14 %.

PCPT är den största randomiserade kontrollerade studien inom urologi [2]. Studien inkluderade 18 882 män över 55 års ålder med ett PSA-värde mindre än 3 ng/ml och normalt palpationsfynd av prostata. Dessa män randomiserades till 5 mg finasterid eller placebo under 7 års tid. I finasteridgruppen var frekvensen prostatacancer 18 % vid biopsi av prostata och i placebogruppen 24 %, en skillnad på 25 %. Dock var frekvensen tumörer med Gleasonsumma 7 eller högre större i finasteridgruppen, (n=280, 6 %), jämfört med i placebogruppen (n=237, 5 %). Kompletterande analyser av studiematerialet antyder att detta inte berodde på att finasterid ökade progressen till höggradig cancer. Det fanns flera anledningar till detta samband; finasterid ökar sensivititeten av screening med PSA och palpation och sannolikheten att hitta tumörvävnad i biopsier hos finasteridbehandlade män ökar eftersom finasterid minskade storleken av prostata. Vid genomgång av de patienter som genomgick radikal prostatektomi kunde man se att frekvensen felklassificering av Gleasonsumma mellan biopsi och fynd vid prostatektomi var högre i placebogruppen. Sammanfattningsvis tyder dessa kompletterande genomgångar på att finasterid inte ökar risken för höggradig prostatacancer.

Palpation per rektum är den enklaste och billigaste rutinundersökningen av prostata. Frisk prostatavävnad är mjuk medan malign är hård och ofta osymmetrisk. Noggrann storleksbestämning av prostata är svår.

Prostataspecifikt antigen (PSA) är ett proteas producerat av prostataceller. Patienter med godartad prostataförstoring (BPH) och prostatit producerar större mängder PSA. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2007 för prostatacancersjukvård rekommenderas inte allmän PSA-screening pga otillräckliga kunskaper om effekterna. PSA-testning ska föregås av information om provets möjliga konsekvenser, och rekommenderas inte annat än vid utredning av symtom/fynd som skulle kunna bero på prostatacancer eller bland män med ärftlig belastning för prostatacancer. En informationsbroschyr från Socialstyrelsen med information om s-PSA har utarbetats för detta ändamål (www.sos.se).

Risken för behandlingskrävande prostatacancer ökar med s-PSA: under 3 mg/l, som är den nuvarande  åtgärdsgränsen, är risken för cancer liten. I intervallet 3–10 mg/l påträffar man cancer vid systematiska vävnadsprov hos omkring en tredjedel av männen. Hälften av män med s-PSA 10–20 mg/l har prostatacancer, och män som har  PSA över 50 mg/l har nästan alla utbredd cancer, om inte blodprovet togs i samband med en akut urinvägsinfektion med prostatit.

Prostatabiopsi; En ultraljudsstav förs upp i ändtarmen. Via en kanal förs en nål in för att ta biopsier från prostata under ultraljudsledning.

Testosteronersättning

Testosteronnivåerna hos män sjunker med åren, hos vissa män mer än hos andra. Denna sänkning kan ge minskad muskel- och benmassa, nedsatt kognitiv förmåga och libido, och ökad fettmassa.

Nya sätt att administrera testosteron, som till exempel transdermala plåster och gel, istället för som tidigare intramuskulära injektioner, har gjort testosteronbehandling lättare att administrera.

Rädsla för att inducera en prostatacancer kan dock hindra läkare att förskriva testosteronbehandling. Det saknas dessutom ännu övertygande studier avseende behandlingseffekten [3]. 

Den hittills största placebokontrollerade studien på effekten av testosteronbehandling inkluderar 207 friska män mellan 60 och 80 år med en testosteronnivå lägre än 13,8 nmol/l[4]. De behandlades med 160 mg per oralt tillfört testosteron eller placebo under sex ¬månader. Testosteronbehandlingen resulterade i minskad fettmängd men ingen skillnad i funktionell styrka. Den kognitiva förmågan eller bentätheten påverkades inte heller signifikant. Trots att detta är den hittills störst kontrollerade studien har den vissa svagheter varav en är användandet av oralt testosteron vilket har tveksam biotillgänglighet, de män som stod på testosteronbehandling hade inte högre serumnivåer av testosteron än de män som stod på placebo. Dessutom selekterades männen ut med avseende på sina testosteronnivåer, inte efter symtom av hypogonadism. Större studier med bättre design behövs för att bättre konklusivt avgöra effekten av testosteronbehandling.

Ger testosteronersättning prostatacancer?

Många av de män som är potentiella kandidater för testosteronbehandling har en liten tumör i prostata. I en studie på 345 hypogonada amerikanska män med ett s-PSA mindre än 4 mg/l hade 15 % en prostatacancer vid biopsi [5]. Frågan är förstås hur många av dessa tumörer som skulle ha utvecklats till att bli kliniskt relevanta? Det är ännu inte klarlagt om testosteronbehandling påskyndar utvecklingen av små ”latenta” tumörer till kliniskt relevanta tumörer.

I en sammanställning av 7 prospektiva studier inkluderande totalt 461 män som sträckte sig upp till 36 månader var den kumulerade incidensen av prostatacancer 1,1 % i den testosteronbehandlade gruppen, vilket är jämförbart med incidensen i befolkningen [6].

En annan färsk sammanställning av 16 studier rapporterade inte heller någon ökning av risk för prostatacancer [7]. Dock var bara 4 av studierna placebokontrollerade och de flesta studierna inkluderade färre än 100 individer.

Förekomst av Prostatic Intra-epithelial Neoplasia (PIN = pre-malign förändring i prostata, som föreslagits vara en prekursor till prostatacancer) anses vara en indikator för ökad risk att utveckla prostatacancer. En retrospektiv studie inkluderade 20 hypogonadala män med PIN och 50 män som inte hade PIN [8]. Efter ett års testosteronbehandling hade bara en man i PIN-gruppen utvecklat prostatacancer. Detta är en liten studie som därför ska tolkas med försiktighet.

Testosteronbehandling kan leda till en ökning av s-PSA-värdet på mellan 0,3 och 0,4 ng/ml. En höjning av s-PSA på mer än 0,5 ng/ml under de första 3–6 månaderna av behandling har ansetts utgöra indikation för prostatabiopsi.

I en dubbelblind randomiserad, placebo-kontrollerad studie på 40 hypogonada män mellan 44 och 78 år mättes nivåerna av testosteron i serum och i prostatavävnad före och efter 6 månaders behandling med intramuskulär testosteronbehandling eller placebo [9]. Serumnivåerna av testosteron ökade till normala nivåer för de aktivt behandlade männen men det däremot var det ingen signifikant skillnad i nivåer av testosteron i prostatabiopsierna mellan den aktiva armen och placeboarmen. Detta indikerar att exogent tillfört testosteron inte har så stor effekt på testosteronnivåerna i prostata.

Innan behandling inleds

Gällande internationella riktlinjer råder kliniker att ”utesluta” förekomsten av prostatacancer innan testosteronbehandling initieras. Detta sker genom att mäta s-PSA samt utföra en prostatapalpation. Riktlinjer från European Association of Urology (EAU) anger sedan att patienterna som sätts in på behandling bör följas upp med s-PSA och prostatapalpation efter 3-6 månader, efter 12 månader och därefter årligen [10] Testosteronbehandling är kontraindicerat hos patienter med känd prostatacancer.

Sammanfattningsvis har korttidsbehandling med testosteron inte visats ge ökad risk för prostatacancer, men dokumentationen av effekten och säkerheten vid testosteronbehandling är begränsad.

REFERENSER