Evidensbaserad antimuskarin behandling vid Överaktiv blåsa

En högaktuell metaanalys bekräftar likvärdig klinisk effekt hos samtliga aktuella läkemedel, men de skiljer sig något beträffande profil varför rätt läkemedel ska väljas för rätt patient.

ÖAB-redaktören Björn Ericsson presenterar här materialet med tonvikt på de läkemedel som används i Sverige.

Prof Christopher R Chapple vid Urologkliniken, universitetssjukhuset i Sheffield, är en av världens främsta ÖAB-experter. Han publicerade i oktober 2005 tillsammans med sin forskningsgrupp en första heltäckande översikt över antimuskarina/­antikolinerga läkemedel. Deras översikt har nu uppdaterats och omfattar samtliga relevanta publikationer/databaser i den vetenskapliga litteraturen fram till oktober 2007, jämte abstraktböcker och rapporter från de största inkontinenskongresserna.

Tillsammans har dessa båda sökningar resulterat i mer än 12.000 referenser och utgör den hittills största vetenskapliga sammanställningen om antimuskarin behandling av ÖAB. Chapple et al skriver att viktiga evidens har tillkommit sedan 2005, inte minst för darifenacin, solifenacin och fesoterodin. 

Referenser

1. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, et al. The Effects of Antimuscarinic
Treatments in Overactive Bladder: An Update of a Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Urol 2008; 54:543–62. Epub 2008 June 20.

2. Chapple C, Khullar V, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2005; 48:5–26.

Sammanfattning

• Antimuskarina läkemedel var effektivare än placebo.
• God tolerabilitet; få antimuskariner gav signifikant fler terapiavbrott än placebo.
• Ingen allvarlig biverkning skiljde sig signifikant från placebo.
• Muntorrhet (29,6 % för behandlade vs. 7,9 % placebo), följt av klåda (15,4 % vs 5,2 % placebo) vanligaste biverkningar.
• Hälsorelaterad livskvalitet (HRQL) förbättrades med behandling.

KONKLUSIONER
• Antimuskariner är effektiva, säkra, och vältolererade behandlingar som förbättrar HRQL.
• Antimuskariner har olika profil och doseringar vilket ska vägas in i val av terapi.

DISKUSSION
• Flexibel dosering med nyare ÖAB-läkemedel ger möjlighet att titrera balans mellan effekt och biverkningar.
• Äldre är känsligare för biverkningar, cave CNS-påverkan, ssk. vid hjärt-kärlsjukdom eller annan sjukdom som kan förändra blod-hjärn-barriären - välj antimuskarin med låg CNS-risk. Ref: Chapple CR, et al. Eur Urol 2008; 54:543–62.1

Studiens målsättningar

Den förra revyn (2005) baserades på litteratursökning t.o.m. 31 aug 2004. Den nya sökningen gjordes 18 okt 2007 vilket innebär att samtliga nu etablerade läkemedel i Sverige ingick och gav 1118 referenser i tillägg till de 11 663 som erhölls 2004. Av dessa togs 88 ”godkända” publikationer med i tillägg till de 123 från första analysen.

I snitt fann man 2,5 publikationer per randomiserad, kontrollerad studie (RCT); 83 RCT kvarstod för analys, varav 73 var lämpade för metaanalys. Således den hitintills största systematiska evidensplattformen.

Chapples primära mål var att systematisk analysera effektdata från RCT för samtliga ÖAB-läkemedel i enlighet med EMEA-godkänd dosering, och sekundärmål var att analysera tolerabilitet och effekt på hälsorelaterad livskvalitet (HRQL).

Variabler var antalet kontinenta dagar, urinvolymer, trängnings- och inkontinensepisoder, samt miktionsfrekvens. Tolerabilitet och säkerhet värderades på grundval av rapporterade biverkningar och terapiavbrott, medan livskvaliteten mättes med olika skalor.

Vad säger evidensen om effektiviteten?

Ibland hävdas att antimuskarina läkemedel har tveksam effektivitet, men Chapple bekräftar att signifikant större andel patienter med aktiv behandling återfick sin kontinens vs. placebobehandlade (p < 0,01), utan säkerställda skillnader mellan läkemedlen i aktiv-kontrollerade studier.

Likaså visade samtliga läkemedel signifikant större minskning av inkontinensepisoder vs. placebo, liksom färre trängningsepisoder vs. placebo. Vid s.k. våt ÖAB hänger detta rimligen ihop. Beträffande antalet läckage per dag sågs en dosberoende effekt, exemplifierat av att tolterodin IR 2 mg inte var signifikant bättre än placebo, medan tolterodin IR och SR 4 mg var bättre än placebo.

Inga statistiska skillnader sågs mellan aktiva läkemedel förutom fesoterodin 8 mg som gav signifikant färre läckageepisoder än tolterodin SR 4 mg i en studie.

Betr. de urodynamiska skillnaderna befanns aktiv behandling, också ge signifikant färre miktionstillfällen och förbättrad volym vs. placebo. Det finns studier som påvisar skillnader för enstaka parametrar i de få head-to-head-studier som gjorts, men generellt fann man inga säkra skillnader i urodynamiska parametrar mellan aktiva behandlingar.

Sammanfattning effekt

I diskussionsavsnittet konstaterar författarna att denna, liksom deras föregående översikt, bevisar att gruppen antimuskarina läkemedel är effektiva jämfört med placebo.

Den relativa effektiviteten för respektive läkemedel är dock svårare att uttala sig om, även om det finns vissa resultat som talar för att högre doser av solifenacin och fesoterodin ger effektfördelar jmf med placebo och låga doser antimuskarina läkemedel. Måhända, säger författarna, kan den antikolinerga behandlingsprincipen med de moderna preparatens endos och flexibla dosnivåer inte att nå längre avseende balansen mellan effekt, biverkningar och patientnytta.

Tolerabilitet

Inga allvarliga biverkningar särskiljdes statistiskt från placebo eller annan behandling i denna studie. Muntorrhet var generellt vanligaste biverkning. Alla aktiva terapier skiljde sig signifikant från placebo och den relativa risken ökade med dosen för darifenacin, fesoterodin, solifenacin och tolterodin. Generellt kan sägas att övriga s.k. antikolinerga biverkningar såsom huvudvärk, onormalt seende, förstoppning, klåda, svettningar, också tycks vara dosberoende.

Antalet utsättningar oavsett orsak jämfördes i flertalet studier som ingick i analysen mot placebo. Liksom i den förra metaanalysen sågs störst skillnad för oxybutyni vs. placebo. Se vidare i nedanstående tabell.

Diskussion

Författarna konstaterar att de nyare läkemedlen i gruppen har flexibel dosering vilket erbjuder möjligheten att flexibelt titrera dosen mot optimal effekt vs. tolerabilitet. De påtalar att antimuskariner kan orsaka CNS-biverkningar såsom yrsel, somnolens och kognitiv påverkan.

Läkemedlen har olika förmåga att korsa blod-hjärn-barriären och de som lättast gör det har större sannolikhet att orsaka CNS-biverkningar. Äldre med hjärt-kärlsjukdom och andra sjukdomar som kan öka barriärens genomsläpplighet kan löpa större risk för CNS-biverkningar. Detsamma gäller patienter med åldersförändrad läkemedelsmetabolism
och flera samtidiga läkemedel.

Studien har enligt författarna begränsningar, exv. att flertalet kliniska prövningar exkluderar patienter med andra sjukdomar och äldre med betydande komorbiditet. För de flesta läkemedlen saknas också studier som utvärderar risken för de potentiellt viktiga CNS-biverkningarna, särskilt hos riskpatientgrupper. Här efterlyses mer klinisk forskning.

Björn Ericsson
ÖAB-Redaktör